[00150114]GITRL/GITR调控Th17、Tfh细胞参与类风湿性关节炎的机制及干预策略研究

本项目在国家自然科学基金资助下,重点研究GITRL/GITR分子调控新型CD4+Th17 细胞和滤泡辅助性T 细胞（Tfh）的分子机制,以及在RA发生发展中的作用,为RA的诊治提供候选靶点。主要发现点如下： 1、发现RA患者体内Th17 细胞明显增加,GITRL分子表达显著增高,GITRL与Th17细胞以及疾病活动性呈现正相关。GITRL可有效促进体内外Th17细胞分化,p38 MAPK- STAT3途径参与了其分化过程。利用胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型,发现其体内GITR和GITRL分子表达均显著增高;GITRL明显加剧CIA小鼠的发病过程,上调体内Th17细胞的数目。 2、RA患者Tfh细胞明显增加,与B细胞及自身抗体的变化呈现正相关。GITRL可促进Tfh细胞增殖,增强细胞的抗凋亡能力,GITRL处理 CIA小鼠后,Tfh细胞数量及百分比均显著升高,生发中心反应加强,血清中IL-21表达水平明显上升,B细胞及浆细胞数量明显增加,抗CII抗体水平及CII特异性IgG分泌细胞数量明显上调。 3、在CIA免疫发病过程中,给与特定受体GITR-Fc蛋白,结果显示GITR-Fc组小鼠的关节炎发病率显著降低,病理学评分明显下降,引流淋巴结和脾脏中Th17、Tfh细胞明显减少,特征性细胞因子及自身抗体显著降低。结果表明GITR-Fc可以有效减轻CIA小鼠关节炎的发生,并且与其调控Th17、Tfh细胞有关。 研究工作进一步增强了我们对Th17、Tfh 细胞的理论认识,为类风湿性关节炎的诊治提出了新理论和候选靶点。本研究8篇代表性论文发表在Am J Pathol等SCI 权威期刊（其中5篇为JCR分区Q1）,单篇最高IF为5.6,研究成果被Nat Rev Drug Discov、 Nat Rev Immunol等SCI 期刊他引70次,并获得高度评价。申请国家发明专利5 项,授权1 项。研究成果在第15届国际免疫学大会、2014年美国风湿病年会、2014年美国免疫学年会等国内外学术会议交流10余次,并获国内外同行关注。部分研究成果已在省内外三级医院应用于临床实践,在免疫相关性疾病的诊疗等方面取得了较好的社会效益,并举办国家级继续教育学习班“新型CD4+Th细胞检测在自身免疫性疾病中的应用与研究进展”【2015-11-00-102 （国）】进行推广。