[00020939]6,7-二烷氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的固相合成筛选

　　本项目采用组合化学中固相合成技术，使用混合－分离的方法，以具有抗肿瘤活性的喹唑啉结构为母核，合成了一个含有1008个8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物的分子库。经过三轮筛选，确定最佳先导化合物的结构。其中16个为新化合物，纯度经HPLC测定均达到98%以上；本项目建立的高通量筛选模型，即利用ELISA方法，以EGFR酪氨酸磷酸激酶蛋白分子为靶点，对8芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物库进行筛选EGFR抑制剂，实现了快速简便准确的大规模筛选，这在国内未见报道，其中10个化合物的抑制活性甚至优于对照物，且均小于500uM，IC50均小于50%。 　　本项目的关键技术有三个：第一，解决了主环qunazoline合成及目标母环分子连接于树脂的关键技术问题；第二，使用混合分离的合成方法，极大提高了合成效率，使大量的化合物能够在较短的时间内被合成出来。第三，本项目中化合物的活性测试使用高通量筛选的方法，这与逐个筛选单个化合物相比，提高了筛选效率。 　　本项目的研究方法和采用的技术在国际上处于较高的水平，是组合合成和筛选用以发现先导化合物的研究热点，在国内的相关领域处于领先水平。目前，国内尚未有过高通量混分合具有1000多个衍生物的分子库并用于筛选以发现较好生理活性化合物的报道。与目前国内大多数药物筛选工作相比，本项目最大的特点是效率高。该固相合成技术已申请国家发明专利，获得受理，正在等待审批。 　　该项目已通过验收，专家评价很高，为抗非小型细胞肺癌药物研究奠定了基础，产业化前景好，应用价值大。