[00032251]抗糖尿病候选新药 TMPA
技术详细介绍
一、项目简介
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是当今公认的、最重要的抗糖尿病药物作用靶点之一。我 们最新的研究发现核孤儿受体 TR3（Nur77）对 LKB1/AMPK 通路有重要的调节功能。在正常 肝细胞中过表达 TR3 可以抑制 AMPK的磷酸化水平，而用 siRNA 抑制 TR3 的表达则导致 AMPK 磷酸化水平的上升，且 TR3 对 AMPK蛋白表达则没有影响，说明 TR3 参与调控 AMPK 的磷酸 化。根据此发现，我们建立了一种新筛选模型，从化合物 Csn-B 衍生物中筛选到一个能够通 过 TR3 介导激活 AMPK 磷酸化而降低血糖的新结构化合物 TMPA。初步的药效学研究表明，该 化合物能显著降低遗传突变性糖尿病小鼠（db/db，II 型糖尿病）的血糖水平，可以作为治 疗 2 型糖尿病的侯选药物进行进一步开发。
二、技术成熟度
1、TMPA 的化学合成：已建立 TMPA 的化学合成工艺，该工艺具有反应原料易得，中间 体和成品易于提纯，工艺简单，较易工业化等优点。
2、药效：初步的研究结果显示，TMPA 能显著降低遗传突变性糖尿病小鼠（db/db，II 型糖尿病）的血糖水平，而对高血糖/TR3 敲除的小鼠（即 diabetic Nur77-/- db/db mice） 的血糖水平没有影响。
3、作用机制：已基本完成药效学作用机制研究，发现 TMPA 可通过结合 TR3 的配体结合 区（LBD）抑制 TR3 与 LKB1 的相互作用，并导致 LKB1 释放及从细胞核转运到胞浆磷酸化 AMPK， 从而激活 AMPK，降低 II 型糖尿病小鼠的血糖水平。
TMPA 及其制备方法与应用已申请发明专利（申请号：201010211446.0）。
三、合作方式
合作开发
