[00044934]基于内吗啡肽2和NPFF受体拮抗剂RF9的分叉型杂交肽及其合成方法和应用

　　技术领域

　　本发明属于生化技术领域，涉及一类基于内源阿片肽一一内吗啡肽2和NPFF受体拮抗剂RF9的分叉型杂交肽及其合成方法。本发明同时还涉及上述分叉型杂交肽EKR和RKE在受体激动、痛觉调节、耐受和成瘾、便秘等方面的药理学活性。

　　背景技术

　　疼痛在临床医学治疗和病人生活质量提高等方面都具有重要意义。目前，临床最广泛应用的阿片类镇痛药物常伴随一些副作用，如 镇痛耐受、便秘和成瘾等，从而大大限制了其临床应用。因此，研究 和开发低副作用的高效镇痛新药具有广阔的应用前景。

　　研究表明，在保持阿片药物镇痛活性的同时有效减少其副作用的 策略主要有以下三种：一、以其母体为模板，通过化学修饰来筛选出受体选择性较高和具有优势构象的类似物，从而达到保持较高生物活性并降低其副作用目的，如高选择性阿片类配体的筛选。二、通过阿片类物质与其它药物的联合使用，使它们发挥镇痛增效作用，从而降低阿片药物的给药剂量来减少其副作用，如大麻和阿片的联合注射（Pain， 2003， 303：308）。三、基于阿片肽与其它系统的配体而构建全新的多靶标药物，使其同时作用于多个作用位点，在发挥阿片镇痛活性的同时通过其他系统的调节作用来降低其副作用。目前，人们在阿片类嵌合肽研究方面已取得了一定的进展，如内吗啡肽2（EM-2）和速激肽 P 物质构成的杂合肽 ESP7 （Proc。Nat。Acad。Sci。USA， 2000， 97：7621）、基于EM-2 和 NPFF 的嵌合肽EN-9（ ZL201110097843。4）和基于阿片肽 Biphalin和神经肽FF的嵌合肽BN-9（ZL201210098832。2）。