[00096773]基于靶点的慢性非传染性疾病新药研究

课题来源与背景:恶性肿瘤、神经退行性疾病和代谢类疾病等重大疾病的发病率和死亡率不断攀升，严重危害中国人民生命健康。药物治疗在恶性肿瘤、神经退行性疾病和代谢类疾病这三类重大疾病的临床治疗中都占有重要地位，甚至是有些病人的唯一治疗手段。随着这三类重大疾病发病机制的深入研究，越来越多的致病靶点被发现，因此，以靶点为基础进一步研发高效低毒的新药品种成为国内外新药研发单位的工作重点。研究目的与意义：课题组的研究利用生命科学基础研究中发现的新靶点和新技术，并进一步通过集成、再创新，在已建成的一批细胞、分子和基因水平的微量、快速、准确的新型药物活性筛选模型和相关实验动物药效学评价模型的基础上，重点建立与完善系统的、具有鲜明特色和优势、并符合新药研发需求和国际规范的抗恶性肿瘤、抗神经退行性疾病和代谢类疾病新药药效学评价模型和技术，促进多个具有自主知识产权药物的研发。主要成果有：根据各种功能靶点和信号通路在恶性肿瘤发生发展过程中的作用，采用荧光定量PCR，基因过表达与沉默，免疫沉淀，实时荧光成像等技术建立基于分子靶点的抗肿瘤药效评价方法，在耐药模型、肿瘤分化，蛋白酶体抑制剂等多个方面的药效评价模型争取重大突破，完善了抗肿瘤药物的体内外评价技术体系。利用70余株人癌细胞株（包括耐药株和基因敲除/敲入细胞株）并通过CCK-8、SRB、MTT法测定化合物对肿瘤细胞生存率的影响，利用流式细胞术、Western blot测定化合物对肿瘤细胞细胞周期、凋亡水平的影响；建立30多种人癌裸小鼠移植瘤模型，完成了3个全新小分子化合物的体内外抗肿瘤活性评价研究。根据过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）在糖尿病等代谢疾病发生发展过程中的作用，建立了基于分子靶点的抗糖尿病药效的体外评价技术体系。利用人肝细胞株、大鼠骨骼肌细胞株测定糖消耗量检测化合物的体外降糖作用；建立化合物诱导的糖尿病小鼠模型、db/db二型糖尿病小鼠模型、高脂饲料诱导的糖尿病模型，完成了2个全新小分子化合物的体内外降糖活性评价研究。根据胆碱酯酶在神经退行性疾病发生发展过程中的作用，利用并改进Ellman`s assay，建立了基于分子靶点的抗神经退行性疾病药效的体外评价技术体系。利用上述方法检测化合物对胆碱酯酶活性的抑制作用；建立氢溴酸东莨菪碱诱导的啮齿类动物学习记忆获得障碍模型、亚硝酸钠诱导的啮齿类动物记忆巩固障碍模型和40%乙醇诱导的啮齿类动物记忆再现障碍模型，完成了1个全新小分子化合物的体内外抗神经退行性疾病活性评价研究。上述研究成果，为中国抗肿瘤、抗神经退行性疾病和抗代谢类疾病药物的研发提供了评价研究平台，促进了具有自主知识产权药物的研发。已出版著作2部；发表相关SCI论文12篇，其中影响因子大于5的2篇，大于3的4篇，大于1的5篇，总他引次数109次；培养博士生12名，硕士生12名。