[00097622]依替米星和庆大霉素联产的绿色、高效关键技术创新及产业化

该项目属生物医药领域的微生物药物技术。依替米星是以庆大霉素Gla为母核半合成的氨基糖苷抗生素,是我国第一个具有自主知识产权的抗感染药物，其于1999年上市。尽管国家2012年颁布史上最严厉的“限抗令”，其他抗生素用量显著下降，但是鉴于依替米星产品不良反应发生率低、抗菌活性高、临床疗效好等优势，其使用量依然逐年上升，市场份额占氨基糖苷类抗生素的90%以上，年销售额逾12亿元，是我国创新药物的典范。庆大霉素是发酵的多组分传统抗生素，于1963年上市。我国生产的庆大霉素除用于国内临床和动物外，大量出口欧洲，但国内外药典标准不同，因而同一工艺不能兼顾。

该项目针对依替米星产业化过程存在的问题:合成母核庆大霉素Gla的生产需要专用菌种，其发酵和纯化水平低质量差，生产成本高市场容量小导致供应不稳定；合成时有毒溶剂用量大收率低，分离纯化收率和纯度低；产品中的杂质结构及来源不明确，测定方法专属性和重现性差、灵敏度低；及庆大霉素产业化过程中长期以来发酵单位和分离纯化收率低，且不能同时制备满足中国和英国（欧洲）药典标准的产品。通过产学研合作，在联产关键技术、合成工艺和质量标准等方面取得了突破和创新，实现了依替米星和庆大霉素生产的提质、降本和减排等多重目标。主要创新性成果如下。

1、独创了基于庆大霉素多组分生物合成代谢和“营养限制”原理，通过生物合成的代谢控制技术，联产依替米星合成母核庆大霉素Cla和庆大霉素的发酵新工艺，使得多组分庆大霉素获得平衡提高、庆大霉素Cla产量提高20%以上；庆大霉素整体产量提高29%。

2、突破了联动分离纯化依替米星合成原料庆大霉素和多组分庆大霉素的技术难题，创新了富集发酵液产物的离子交换树脂和工艺，建立了可根据市场需求定向纯化高纯度依替米星合成原料庆大霉素Cla、英国/中国药典不同组分标准庆大霉素的联产分离纯化新工艺。

3、突破了依替米星合成工艺中庆大霉素Gla氨基保护和N-乙基化反应的技术瓶颈，发明了基于过渡金属质子化络合选择性氨基保护和乙基化催化反应原理的合成新工艺，使氨基保护和乙基化的转化率提高了14%；分离纯化收率和纯度分别提高5.3和6.3%。由此制定的质量标准被2010版中国药典收载。

4、攻克了依替米星检测方法和杂质难以检测控制的关键技术问题，建立了反相液相色谱与质谱联用和LC-PAD四波位检测新方法，及建立了非PVC共挤膜输液袋原料国家质量新标准，依替米星杂质谱提高到24个，依替米星检测方法被2015版中国药典收载，提升了产品质量，实现了高质量输液袋产业化。

该项目获发明专利7件，实用新型专利7件，制定中国药典标准2项，国家标准2项。产品近三年累计销售逾19亿，在全国超过8000家医院使用；减排废水121.25万吨、COD 2.47万吨、废渣6.84万吨、抗生素200.84吨，替代高沸点溶剂346.5吨；取得了显著的经济和社会效益。首创了三者联产的新工艺，其技术体系在其他抗生素中得到了应用。