[00099037]蛋白质-蛋白质对接及结构预测方法研究

该课题受到国家自然科学基金(30170230，30400087，10174005，10574009)和高等学校博士点基金(20040005013)的资助，在蛋白质-蛋白质对接及结构预测方法学方面进行了一系列基础性研究。蛋白质是最主要的生命活动载体和功能执行者。蛋白质分子必须折叠成一定的空间结构才能发挥其生物学功能，并且蛋白质很多重要功能的执行又必须进一步通过蛋白质分子间特异性的识别与相互作用才能实现。理解蛋白质相互作用机理并有效预测蛋白质单体及复合物结构，具有重要的科学意义。这些研究可以为设计新的蛋白质和改造已有蛋白质功能提供理论依据。分子对接是研究蛋白质间专一性识别与相互作用的主要方法之一。如何在采样中获得尽可能多的近天然结构以及如何设计有效的打分函数来挑选出正确的复合物结构，是分子对接方法所面临的两大挑战。针对采样问题，课题组提出了一种综合考虑蛋白质分子柔性和结合位点生物学信息的有效方法。针对打分问题，提出了基于复合物类型的组合打分函数，在国际蛋白质复合物结构打分竞赛中获得了好的成绩。另外，发展了一种快速有效的半经验方法来预测蛋白质-蛋白质的结合自由能，与真实结合自由能的相关性达到了95%。提出了一种有效的粗粒化方法，即迭代的高斯网络方法，来模拟蛋白质去折叠过程，为探索蛋白质结构形成机制及蛋白质结构预测提供了有效的研究工具。该方法将蛋白质简化为一个弹性体系，根据统计物理学原理，计算残基间距离的涨落大小，通过依次打断残基间非共价接触来模拟蛋白质高温去折叠过程。此外，提出了一种氨基酸网络演化模型来刻画蛋白质空间结构的形成过程，并构建了能量加权的氨基酸网络模型，为分析蛋白质天然拓扑结构与折叠之间关系提供了研究工具。以上开展的蛋白质—蛋白质对接及结构预测方法研究，在国际一流学术期刊上发表了20多篇论文，其中10篇代表性论文被他引59次。蛋白质-蛋白质对接相关研究工作获得了2006年全国优秀博士论文提名奖。国际同行对课题组的研究成果给予了较高的评价。